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和以往的納米載體比起來，新型鐵蛋白載體顯然獨具特色，具備當好核酸藥物“快遞員”的潛質(zhì)——包括具有獨特的籠狀空間結(jié)構(gòu)，能夠簡單高效地實現(xiàn)藥物裝載，具有天然的腫瘤靶向性、可功能修飾性和優(yōu)異的體內(nèi)安全性。

(資料圖)

如何讓藥物精準定位、“指哪打哪”，這不但是病患關(guān)心的問題，更是科研人員研究的重要方向之一。

在這個問題上，科研人員有了新答案。中國科學(xué)院生物物理研究所閻錫蘊院士團隊基于對鐵蛋白結(jié)構(gòu)的分析，選擇性地對鐵蛋白內(nèi)表面的負電氨基酸進行正電突變，構(gòu)建了內(nèi)腔正電的載核酸鐵蛋白載體。這一新型鐵蛋白載體實現(xiàn)了對Toll樣受體核酸配體的有效裝載，能夠安全高效、更加精準地在體內(nèi)遞送藥物，有效增強了抗腫瘤免疫治療的療效。相關(guān)研究成果近日發(fā)表在《今日納米》上。

關(guān)于核酸載體有何研究進展？新型鐵蛋白載體的研究成果可否進一步得到推廣？未來，核酸藥物及其載體還有哪些研究方向？

核酸藥物發(fā)展呼喚安全高效的遞送系統(tǒng)

概括地說，核酸包括脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），是生命的最基本物質(zhì)之一。核酸藥物則是有效成分為核酸分子的藥物，其中的核酸分子包括天然核酸和經(jīng)過化學(xué)修飾的核酸。“傳統(tǒng)小分子藥物或抗體藥物的治療靶點通常是蛋白質(zhì)，往往結(jié)合在靶蛋白的某個‘口袋’，因此其開發(fā)依賴于蛋白質(zhì)的立體空間結(jié)構(gòu)。相較之下，核酸藥物直接作用于致病靶基因或者靶mRNA，從上游根源上調(diào)控致病基因的表達，具有治療靶點明確、持久高效等優(yōu)點，在腫瘤、病毒感染性疾病、代謝疾病、遺傳病、罕見病等疾病的精準治療中表現(xiàn)出顯著的優(yōu)越性。”中國科學(xué)院生物物理研究所研究員范克龍解釋道。

范克龍說：“然而，目前核酸藥物的轉(zhuǎn)化應(yīng)用卻嚴重受限于其體內(nèi)遞送問題，主要表現(xiàn)在4個方面，包括核酸在體內(nèi)不穩(wěn)定，容易被酶降解；外源性核酸分子的免疫原性容易在體內(nèi)引發(fā)免疫清除；核酸藥物的組織滲透性差和細胞利用率低，親水性和負電性使其難以透過細胞膜被細胞攝取；核酸藥物進入細胞后難以有效到達作用位點等。”

如果把核酸藥物比作快遞，作用位點比作收貨人，那么核酸藥物的體內(nèi)遞送問題會更便于理解。首先，受限于結(jié)構(gòu)、特性等因素，“核酸快遞”本身的包裝不到位，屬于“易碎品”，同時它又是“外地件”，存在中途“破損”“丟件”的可能性；其次，“核酸快遞”的“取件信息”——外部標識、內(nèi)部特征和收貨人對不上，存在“拒收”的可能性；最后，因為“核酸快遞”缺一個“認路”的“好導(dǎo)航”，所以未必能順利敲開“收貨人”的門。

因此，核酸藥物的發(fā)展需要安全高效的遞送系統(tǒng)。充當核酸藥物“快遞員”的核酸載體也應(yīng)運而生。

核酸藥物及其載體的研究至今已有幾十年的歷史。2000年前后，世界上掀起了核酸藥物研究的熱潮。1998年，核酸藥物研究的重要基礎(chǔ)——RNA干擾（RNAi）的機制被揭示；2001年和2002年，RNA干擾連續(xù)兩年被《科學(xué)》雜志評為十大科學(xué)進展之一；2006年，RNA干擾機制的發(fā)現(xiàn)者被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。可惜的是，核酸藥物研究的熱潮并沒有持續(xù)太久。多年來，核酸藥物及其載體研究的技術(shù)瓶頸遲遲沒有關(guān)鍵性突破，裝載、靶向遞送和藥物釋放的難題仍然懸而未決，相關(guān)研究一度陷入低谷。

近年來，現(xiàn)實問題與實際需求為核酸載體的研究提供了新思路，推動了相關(guān)研究的進一步開展。

鐵蛋白載體具有金牌“快遞員”的潛質(zhì)

現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)了一些能夠有效裝載藥物的核酸載體，但它們在充當“快遞員”的時候還是存在著各種先天性的不足。

迄今為止，在研的核酸載體可分為病毒和非病毒載體，這兩種載體都是“尺有所短，寸有所長”，各有利弊。

在核酸遞送中，病毒載體雖然具有高細胞轉(zhuǎn)染效率，但也可能存在引發(fā)免疫原性、具有潛在致癌風(fēng)險、引發(fā)嚴重的遺傳毒性等安全性問題。

目前，核酸藥物的主要遞送載體包括脂質(zhì)納米顆粒（LNP）和糖-核酸綴合物等。范克龍介紹，現(xiàn)有的納米載體可能存在導(dǎo)致細胞毒性、與血液成分和非靶組織產(chǎn)生非特異性相互作用、堵塞毛細血管、造成代謝問題及載體免疫原性等風(fēng)險因素。

和以往的納米載體比起來，新型鐵蛋白載體顯然獨具特色，具備當好核酸藥物“快遞員”的潛質(zhì)。

首先，鐵蛋白具有獨特的籠狀空間結(jié)構(gòu)。中空的內(nèi)腔可用來封裝藥物，且具有較高的藥物裝載率，而內(nèi)腔裝載的方式也能有效確保藥物在體內(nèi)遞送過程中的穩(wěn)定性和安全性。

其次，鐵蛋白能夠簡單高效地實現(xiàn)藥物裝載。鐵蛋白納米籠具備可逆的自組裝能力，通過解組裝—再組裝過程就能實現(xiàn)小分子藥物在內(nèi)腔的裝載。

再次，鐵蛋白具有天然的腫瘤靶向性。這賦予了鐵蛋白作為腫瘤靶向藥物載體的優(yōu)良性能，及其在腫瘤靶向治療中的獨特優(yōu)勢。研究表明，鐵蛋白載體能在腫瘤組織中高度富集。相較于游離藥物，鐵蛋白裝載的藥物在腫瘤細胞內(nèi)的濃度可提高將近10倍。換句話說，鐵蛋白自帶“導(dǎo)航系統(tǒng)”，能夠裝載核酸藥物去到該去的地方。

最后，鐵蛋白具有可功能修飾性。研究人員可以通過基因和化學(xué)手段在其外表面修飾相應(yīng)的功能組件，進一步賦予鐵蛋白針對不同疾病的多樣靶向性以及更為豐富的診療功能。通俗地說，“鐵蛋白是個筐”，只要略加修改，多種核酸藥物都可往里裝，因此它具有治療多種疾病的可能性。

此外，鐵蛋白還具有優(yōu)異的體內(nèi)安全性。鐵蛋白的低免疫原性、高生物相容性和易于降解的性質(zhì)確保了其作為體內(nèi)遞送載體的安全性，也奠定了鐵蛋白載體在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化應(yīng)用基礎(chǔ)。

當然，為了使鐵蛋白的優(yōu)勢派上用場，科研人員勢必要對其劣勢進行調(diào)整。鐵蛋白結(jié)構(gòu)的天然負電性限制了核酸裝載。為了解決這個問題，該團隊利用基因工程手段，以點突變的方式，在不影響內(nèi)腔裝載空間的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)了鐵蛋白內(nèi)表面電荷由“負”到“正”的轉(zhuǎn)變，解決了基礎(chǔ)的裝載問題。

至此，鐵蛋白內(nèi)表面成功“轉(zhuǎn)性”，當上了核酸藥物的“快遞員”，其各項優(yōu)勢也有了用武之地。

下一步將改造鐵蛋白增強其“運力”

目前，該團隊這一新型鐵蛋白載體的研究成果已進入臨床前試驗的階段，將在1—2年內(nèi)進入臨床階段。

當然，從在實驗室里證明鐵蛋白可以當好核酸藥物“快遞員”，增強腫瘤治療療效，到鐵蛋白通過臨床試驗成功地證明自己能夠勝任核酸藥物“快遞員”這份工作，這中間還有一段漫長的路要走。但可以預(yù)見的是，鐵蛋白所能做的，遠不止于此。

“鐵蛋白具備天然的腦靶向性和穿越血腦屏障的能力，這賦予了鐵蛋白在惡性腦瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病治療中得天獨厚的優(yōu)勢。因此，利用鐵蛋白裝載及遞送腦部疾病相關(guān)核酸藥物將是一個極具前景的研究方向。”范克龍說，“鐵蛋白目前僅可滿足對小核酸藥物的裝載，對于mRNA之類的大分子量核酸藥物仍存在裝載瓶頸。因此，鐵蛋白內(nèi)腔空間的擴大改造、具有大內(nèi)腔的鐵蛋白家族其他成員的核酸裝載潛能評估以及高效安全的外部裝載，都是未來需要思考和探究的方向。”

范克龍補充道：“除了腫瘤靶向性之外，鐵蛋白作為生物內(nèi)源性蛋白可能還存在其他生物特性有待發(fā)掘。下一個新特性的發(fā)現(xiàn)或許就能譜寫出鐵蛋白藥物載體的新篇章。”